 El profesor de química de Scripps Research, Matthew Disney, Ph.D., conversa respecto a los editores de ARN con el estudiante de doctorado recientemente graduado Matthew Costales, Ph.D., y un pasante de pregrado. En su artículo de PNAS, Disney y Costales describen la edición exitosa del ARN oncogénico del cáncer de mama triple negativo, matando el cáncer y deteniendo su propagación, mientras que dejan las células sanas intactas en ratones. El movimiento hacia tratamientos dirigidos ha producido mejores resultados, con menos efectos secundarios para muchas pacientes con cáncer de mama. Pero hasta ahora, los avances en la medicina de precisión no han llegado a las personas diagnosticadas con el llamado cáncer de mama triple negativo. Un innovador compuesto desarrollado en el laboratorio del químico Matthew D. Disney, de Scripps Research, ofrece una potencial nueva ruta para intervenir. En el artículo "Small-molecule targeted recruitment of a nuclease to cleave an oncogenic RNA in a mouse model of metastatic cancer" publicado en la semana del 20 de enero en Proceedings of the National Academy of Sciences (Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos), el equipo de Disney describe un compuesto que, en ratones, despertó el sistema de autodestrucción de las células cancerosas, matando estas células y deteniendo su propagación, mientras se mantenía a las células saludable intactas. Mientras que la mayoría de los medicamentos funcionan uniéndose a las proteínas, el compuesto de Disney se adhiere primero a un objetivo poco común, una molécula llamada precursor de microARN, involucrada en silenciar la transcripción génica. Luego, "recluta" y "activa" el propio sistema de eliminación de células para destruirlo. MicroRNA-21 ha sido llamado ARN oncogénico debido a su papel en la metástasis. Su abundancia predice una menor supervivencia en personas con cáncer de mama triple negativo. El cáncer de mama triple negativo carece de los rasgos que lo harían sensible a los medicamentos de precisión contra el cáncer actualmente disponibles. Entre el 10 y el 15% de las personas con cáncer de mama reciben este diagnóstico, ya que sus tumores dan negativo en la sensibilidad al estrógeno y la progesterona, así como a la producción de proteína HER2, dejando la quimioterapia tradicional como el tratamiento de primera línea. "El cáncer de mama afecta a una de cada ocho mujeres en su vida. Desafortunadamente, no existen medicamentos de precisión para pacientes con cáncer de mama triple negativo. Y a menudo, estos cánceres se vuelven metastásicos, se propagan. Esta metástasis puede causar la muerte", dice Disney. "Nos preguntamos si podríamos desarrollar un compuesto que pueda atacar a los genes que causan metástasis de cáncer y dirigir las células de cáncer de mama triple negativo para autodestruirse". Disney dice que una herramienta que desarrolló en el año 2014 para identificar estructuras y compuestos de ácido ribonucleico (ARN) farmacológicos que se unirían a ellos, llamada Inforna, reveló "la aguja en el pajar", un compuesto que se unía selectivamente al microARN-21. El equipo de Disney combinó el compuesto optimizado con una segunda molécula que "recluta" y "activa" una enzima de corte de ARN, una que es parte de nuestro sistema inmunológico. De esta manera, el compuesto permitió la destrucción del objetivo microRNA-21. Disney ha denominado a este como un sistema de precisión para apuntar y destruir "RIBOTAC", abreviatura de "ribonuclease-targeting chimeras" (quimeras dirigidas a ribonucleasa). La herramienta representa una especie de editor de expresión génica, que elimina con precisión la secuencia ligada a la enfermedad del ARN. El equipo de Disney realizó un esfuerzo considerable para estudiar si el compuesto Inforna que se identificó era selectivo, es decir, si apuntó al microRNA-21 sin producir efectos no deseados o fuera del objetivo. Buscaron cambios significativos en la producción de proteínas de las células de cáncer de mama y encontraron un resultado favorable. Matthew Costales, es uno de los estudiantes de posgrado de Disney y fue el primer autor del artículo. Costales explica que una variedad de pruebas basadas en células y en ratones produjeron los resultados esperados. "En general, las proteínas involucradas en la estabilidad del genoma se regulan al alza mientras que los oncogenes se regulan a la baja, de acuerdo con lo que ocurriría con la eliminación del microARN-21", explicó Costales. "En general, esto se tradujo en una disminución robusta en la propagación del cáncer de mama al pulmón en un modelo de ratón". Además del cáncer de mama triple negativo, el equipo encontró que el compuesto disminuyó ampliamente la tendencia a invadir en las líneas celulares de melanoma y cáncer de pulmón, Y no tuvo ningún efecto aparente sobre el tejido mamario sano. Disney menciona que estos son los primeros momentos para un enfoque de tratamiento que desafía las convenciones. Los medicamentos tradicionales funcionan uniéndose a las proteínas porque son estructuralmente más complejas que el ARN, que tiene solo 4 bases. Las estrategias químicas que emplea su equipo superan esa barrera, afirmó Disney. "Con este estudio queda claro que los compuestos que se dirigen al ARN pueden ser tan selectivos como los compuestos que se dirigen a las proteínas, incluso de aquellos que están diseñados para destruir la secuencia tóxica", agrega Disney. "Anticipamos que las pequeñas moléculas en desarrollo que se dirigen a los ARN para su destrucción se aplicarán ampliamente en el futuro".  Las células de cáncer de mama se tiñen en el laboratorio de Matthew Disney, Ph.D., profesor de química en Scripps Research en Jupiter, Florida. Los comentarios están cerrados.
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